Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20-30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24-48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими , как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в ~ 25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3-5 лекарств. Использование 3-5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16-20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка - при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро-, нефро-, гепато-, гемато- или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков , т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно-кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков . Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1-2 неделю беременности) и образования плаценты (3-6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
С первых мгновений жизни и до самой последней минуты организм человека взаимодействует с внешней средой.. Это взаимодействие есть необходимое условие для нормального роста и развития человека.
Под влиянием практически любых воздействий в большей или в меньшей степени происходят изменения внутренней среды организма, и все известные реакции его направлены на сохранение или выравнивание ее параметров. Их называют адаптационно-компенсаторными реакциями (адаптация - с лат. приспособление, привыкание), в основе которых лежат адаптационно-компенсаторные механизмы. Если интенсивность или агрессивность фактора не выходит за пределы адаптационно-компенсаторных реакций, организм справляется без особого ущерба. При длительном воздействии происходят разрушение указанных механизмов и развитие заболевания.
Внешняя среда как целостная система включает в себя большое число различных элементов или факторов, различающихся между собой в количественном и качественном отношении.
Физические факторы. К физическим факторам относятся все виды электромагнитных колебаний естественного или искусственного происхождения.
Самым мощным естественным источником электромагнитных колебаний в природе является Солнце. Именно благодаря солнечной энергии происходят все биологические процессы на Земле. Диапазон длин волн солнечных излучений простирается от нескольких долей нм (гамма-излучение) до метровых радиоволн.
Из всех излучений Солнца в видимом диапазоне наиболее сильное биологическое действие имеет ультрафиолетовое излучение. Оно обладает выраженным эритемным действием, т. е. вызывает покраснение кожи человека с последующим образованием пигмента. Это не что иное, как защитная реакция организма от перегрева. Таким образом, прямое воздействие ультрафиолетового излучения на живой организм далеко не безопасно.
Естественные природные источники ЭМП можно разделить на две группы. К первой относятся постоянное электрическое и магнитное поля Земли , ко второй - радиоволны , генерируемые космическими источниками (Солнце, звезды), а также электрические процессы в атмосфере , например разряды молний. Диапазон частот колеблется в широких пределах.
Разные люди неодинаково реагируют на ЭМП, так как обладают разной чувствительностью к ним. Одни люди совершенно не замечают магнитных бурь, другие, напротив, ощущают даже незначительные изменения электромагнитных полей.
Искусственными источниками электромагнитных излучений являются радиостанции, радиолокационные станции, высоковольтные линии электропередач и многие другие передающие технические средства. Они излучают энергию в очень широком диапазоне длин волн - от миллиметров до нескольких десятков и сотен метров. Особенно сильное воздействие наблюдается вблизи источников излучений.
Химические факторы. Химические вещества широко используются человеком на производстве и в быту (консервирующие, моющие, чистящие, дезинфицирующие средства, а также средства для покраски и склеивания различных предметов).
Все химические вещества, используемые в быту , в небольших количествах безопасны для здоровья. Однако нарушение правил их применения может оказать неблагоприятное воздействие на организм.
К химическим веществам следует также отнести и лекарственные препараты , которые назначаются врачами при различных заболеваниях. Многие современные лекарства выпускаются в виде разноцветного драже, имеют очень привлекательный вид, поэтому дети нередко путают их с конфетами. Между тем достаточно и одной таблетки, чтобы вызвать у ребенка серьезное отравление, опасное для жизни.
Биологические факторы. Формы существования живой материи на Земле чрезвычайно многообразны: от одноклеточных простейших до высокоорганизованных биологических организмов. Все известные микроорганизмы можно разделить на три группы: совершенно безопасные для человека (сапрофиты), мы с ними постоянно контактируем, но это никогда не вызывает заболеваний; безусловно вредные, т. е. опасные для здоровья человека (встреча с ними всегда чревата развитием инфекционного заболевания, правда, это случается тогда, когда организм не имеет соответствующей защиты); условно патогенные (это микроорганизмы, которые в обычных условиях не вызывают каких-либо заболеваний у человека, однако, когда организм ослаблен вследствие простудного или хронического заболевания, недостаточного питания, авитаминоза, стресса, утомления и т. д., они могут вызвать заболевания). Выделена группа особо опасных микроорганизмов, вызывающих тяжелейшие заболевания у человека. Это, например, возбудители натуральной оспы, чумы, холеры, туляремии, сибирской язвы, полиомиелита.
Социальные факторы. Социальные факторы связаны с жизнью людей, с их отношением друг к другу и к обществу. Революционные преобразования почти всегда вызывают в обществе социальную напряженность, которая может оказать негативное влияние на отдельного человека и общество в целом. И напротив, спокойное, поступательное, эволюционное развитие общества и общественных отношений гарантирует спокойную, созидательную обстановку и уменьшение влияния факторов социальной природы на состояние здоровья человека.
Психические факторы. Факторы внешней среды, имеющие психическую окраску, связаны со специфическим аспектом жизнедеятельности человека. Поведение человека в различных ситуациях, его восприятие окружающей действительности, ее эмоциональная окраска, характер поведения человека в той или иной ситуации, формирование его личности тесным образом связаны с факторами внешней и внутренней среды и их взаимодействием между собой.
Реализация идей психического и социального здоровья потребует от каждого человека переосмысления таких личностных качеств, как активность и ответственность, а от общества - пересмотра сложившихся приоритетов и традиций в сфере воспитания и образования, труда и отдыха.
Критические периоды развития. Одной из основных закономерностей развития является гетерохронность – разновременность образования закладок органов и различная интенсивность их развития.
Первый критический период – в начале или в середине дробления;
Второй-в начале гаструляции;
Третий – совпадает с формированием зачатков всех органов.
Имплантация (6-7 сутки после зачатия)
Плацентация (конец 2- недели беременности)
Перинатальный (роды)
На этих стадиях зародыш особенно чувствителен к недостатку кислорода, высокой или низкой температуре, механическим воздействиям,и т. д. В критические периоды у зародышей сильно изменяется метаболизм,резко усиливается дыхание, меняется содержание РНК,иммунологически выявляются новые, ранее отсутствовавшие белки. Одновременно падает темп роста. Критические периоды совпадают с активной морфологической дифференцировкой, с переходом от одного периода развития к другому, с изменением условий существования зародыша. (переход зиготы к дроблению, наступление гаструляции, имплантация бластоцисты в стенку матки (у млекопитающих)). С критическим периодом в организме новорожденного связаны резкое изменение условий существования и перестройка в деятельности всех систем организма.
Тератогенез - возникновение пороков развития под влиянием факторов внешней среды (тератогенных факторов) или в результате наследственных болезней.
Тератогенные факторы включают лекарственные средства, наркотики и многие другие вещества. Действие тератогенных факторов имеет дозозависимый характер. У разных биологических видов дозозависимость тератогенного действия может различаться. Для каждого тератогенного фактора существует определенная пороговая доза тератогенного действия. Обычно она на 1-3 порядка ниже летальной. Различия тератогенного действия у различных биологических видов, а также у разных представителей одного и того же вида связаны с особенностями всасывания, метаболизма, способности вещества распространяться в организме и проникать через плаценту. Чувствительность к разным тератогенным факторам в течение внутриутробного развития может меняться. В случаях, когда тератогенное действие оказывают возбудители инфекций, пороговую дозу и дозозависимый характер действия тератогенного фактора оценить не удается.
Основные пороки развития
Пороки развития ЦНС
Пороки развития ЦНС относятся к полигенным болезням.
(по книге доктора О.А. Мазура "Капилляротерапия излечивает 95% болезней")
По данным современной отечественной и зарубежной медицинской статистики, значительное количество женщин имеют на момент беременности или переносят в различные ее сроки экстрагенитальную патологию, то есть заболевания внеполовой сферы, напрямую не связанные с органами деторождения. Согласно тем же данным, до 80 % женщин за этот период принимают хотя бы один фармакологический препарат. В среднем, по данным зарубежных специалистов, каждая беременная женщина принимает 4 лекарственных вещества, не считая витаминов и препаратов железа.
Хорошо известно, что многие лекарства проникают через фетоплацентарный барьер и создают реальные концентрации в плазме крови развивающегося плода, что может негативно сказаться на его развитии. Слабость функции элиминирующих (выводящих токсины) органов будущего ребенка может вызвать фетотоксический (отравляющий плод) эффект при применении даже относительно безобидного для взрослого организма лекарства. Неправильно назначенное лечение может испортить всю дальнейшую жизнь человека после его рождения.
Врачи, назначающие фармакологические препараты беременным женщинам, должны знать и учитывать следующие важнейшие моменты:
- основные периоды внутриутробного развития организма;
- эмбриотоксическое (отравляющее зародыш), тератогенное (вызывающее уродства) и фетотоксическое действии лекарственных препаратов;
- метаболизм (превращение в организме) медикаментов у беременных;
- переход лекарств через плаценту и околоплодные воды;
- метаболические особенности развивающегося плода;
- основные периоды внутриутробного развития и воздействие лекарственных средств на будущего ребенка.
Как известно, человеческий организм в начальном периоде своего развития проходит три этапа:
- Период бласто- и эмбриогенеза;
- Период плодового развития;
- Период новорожденности.
Поэтому лекарственные средства, применяемые беременной женщиной, могут вызвать три варианта воздействия на организм будущего ребенка: эмбриотоксическое, тератогенное и фетотоксическое.
Эмбриотоксическое действие
Эмбриотоксическое действие возникает в первые три недели после оплодотворения яйцеклетки и заключается в отрицательном влиянии лекарств на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб или в полости матки (до имплантации в нее плодного яйца) и питающиеся маточным секретом. Повреждение и, как правило, гибель бластоциста вызывают следующие фармакологические вещества: гормоны (эстрогены, прогестагены, соматотропный гормон, дезоксикортикостерона ацетат), антиметаболиты (меркаптопурин, фторурацил, цитарабин и др.), ингибиторы углеводного (йодацетат) и белкового (актиномицин) обмена, салицилаты, барбитураты, сульфаниламиды, фторосодержащие вещества, антимитотические средства (колхицин и др.), никотин. Если зародыш человека продолжает развиваться в чреве матери, следовательно, он не поврежден.
Тератогенное действие
Тератогенное действие может развиться с третьей до десятой недели беременности (но многие специалисты справедливо предлагают продлить границы опасного периода до 12-й недели беременности) и приводит к различным нарушениям нормального развития плода, возникновению аномалий его внутренних органов и систем. Вариант порока зависит от срока беременности, от того, какие органы закладываются и интенсивно формируются у зародыша в период приема лекарственного средства. Считается, что наиболее опасный период для развития больших пороков, то есть для проявления тератогенности лекарственного препарата, — это 3-10-я неделя внутриутробного развития, что соответствует приблизительно 5–12-й неделе после первого дня последней менструации. Следовательно, тератогенное действие наиболее вероятно вскоре после имплантации яйцеклетки в стенку матки, то есть когда женщина часто еще не знает, что она беременна.
Вероятность развития порока у зародыша зависит не только от назначаемого беременной женщине фармакологического препарата, но и от ее возраста (вероятность возрастает, если беременная моложе 17 или старше 35 лет), от состояния ее здоровья, функционирования органов элиминации (выведения) лекарств, дозы препарата, длительности его назначения, генетической предрасположенности к развитию того или иного порока.
По степени опасности развития тератогенного эффекта исследователи делят лекарственные средства на три группы.
К 1-й группе веществ, черезвычайно опасных для развивающегося плода и поэтому абсолютно противопоказанных беременным женщинам, относятся: талидомид, антифолиевые препараты (метотрексат, триметоприм, ко-тримоксазол), андрогены, диэтилстильбэстрол и гормональные пероральные противозачаточные средства. Прием последних рекомендуют прекращать не менее чем за 6 месяцев до планируемой беременности.
Ко 2-й группе несколько менее опасных для плода средств относят лекарственные препараты, назначаемые страдающим эпилепсией, сахарным диабетом, злокачественными новообразованиями, и некоторые другие. Хронически протекающие заболевания сами по себе, безусловно, являются фактором, предрасполагающим к возникновению тератогенного эффекта. Однако велика и потенциальная опасность тератогенного действия фармакологических средств этой группы, к которой принадлежат: противоэпилептические средства (дифенин, гексамидин, фенобарбитал, вальпроевая кислота), алкилирующие противоопухолевые препараты (эмбихин, допан, сарколизин, хлорбутин), пероральные (применяемые внутрь) противодиабетические средства, а также этанол (этиловый спирт) и прогестерон.
К 3-й группе отнесены препараты, вызывающие пороки развития при предрасполагающих к этому условиях: I триместр беременности, юный или «пожилой» возраст беременной, высокие дозы лекарственного препарата и т. д. Эту группу лекарственных средств составляют: салицилаты, антибиотики групп левомицетина и тетрациклина, противотуберкулезные средства, хинин, имизин, фторотан (опасен для беременных женщин - работников анестезиологических отделений), антагонисты витамина К, мепротан, нейролептики, мочегонные средства, анаприлин.
Фетотоксическое действие
На поздних сроках беременности органы плода в основном сформированы, поэтому фармакологические средства уже не могут вызвать у него больших анатомических дефектов. Повреждение может проявиться в недоношенности, повреждении тканей, заторможенной или нарушенной функции какого-либо органа или нарушенной поведенческой реакции. Назначение беременной гормонов, андрогенов или прогестагенов сопровождается маскулинизацией плода. Йодиды, литий и антитиреоидные средства, применяемые в больших дозах, провоцируют развитие у него зоба. Тетрациклины нарушают развитие зубов и костей; хинолоны нарушают развитие хряща. Ингибиторы простагландинсинтетазы (ацетилсалициловая кислота и индометацин) могут замедлять наступление родов, а у плода вызывать нарушение функции сердечно-сосудистой системы, так как простагландины участвуют в поддержании проходимости артериального протока у плода, расслабляя его мускулатуру.
Фетотоксическое действие возникает вследствие чрезмерно выраженного и характерного для данного лекарства фармакологического воздействия на плод (чаще в последние недели беременности) или специфического для лекарства нежелательного эффекта. Например, назначение индометацина беременной женщине приводит к закрытию артериального протока у ее плода до наступления родов; бета-адреномиметики нарушают у плода углеводный обмен; аминогликозидные антибиотики оказывают на плод ототоксическое действие, то есть поражают ткани и функции внутреннего уха. Клинический опыт показывает, что назначение некоторых лекарственных средств беременным может привести к развитию перинатальной (связанной с родами) патологии и даже гибели плода или новорожденного ребенка.
Лекарства перед родами
Лекарственные препараты, применяемые накануне родов, могут вызывать негативные фармакологические эффекты в постнатальном (послеродовом) периоде. Например, затруднение дыхания через нос, сонливость, затруднения при кормлении ребенка проявляются при использовании резерпина. Антибиотик левомицетин вызывает у новорожденных сосудистый коллапс и нарушения кроветворения, так как у них он не коньюгируется. Сосудорасширяющие средства провоцируют снижение кровоснабжения матки и плода. При использовании бета-блокаторов может отсутствовать реакция плода на гипоксию. Сульфаниламидные препараты вытесняют билирубин из его связи с белками плазмы, в следствие чего ребенок рождается с желтухой. Антикоагулянты и антиагреганты повышают риск кровотечения. У детей, рожденных женщиной с зависимостью к опиоидным наркотическим средствам, может развиваться синдром отмены с проявлениями физического характера.
У детей, матери которых принимали в период беременности психотропные лекарственные средства, возможны изменения со стороны психики вследствие замедления развития центральной нервной системы. В частности, у таких детей в дальнейшем может быть затруднена обучаемость.
Отсутствие глубоких исследований, охватывающих большое количество лекарств, не позволяют дать четких рекомендаций по увеличению или уменьшению доз, поэтому большинству беременных препараты вводятся в обычных терапевтических дозах.
Лекарственные средства могут попадать в организм плода через плаценту (трансплацентарный путь) и амниотическую жидкость (околоплодные воды), которую он активно поглощает через свои трахеобронхиальное дерево и легкие, а также через желудочно-кишечный тракт. Для большинства фармакологических препаратов их накопление в амниотической жидкости невелико, однако некоторые создают значительные концентрации, например антибиотики ампициллин и оксациллин. Это их свойство используют при лечении внутриутробных инфекций плода.
Особенности обмена веществ у плода
Важную роль в процессах метаболизма (биохимического превращения) лекарств играет функция печени, которая у плода является незрелой как в функциональном, так и в морфологическом отношении. Функциональное созревание печени у плода и появление в ней ферментов, метаболизирующих лекарства, происходит параллельно с гистологическим (тканевым) созреванием до момента его рождения. Однако полноценный метаболизм возможен только в процессе послеродового развития. Недостаточная инактивация лекарственных средств печенью плода приводит к тому, что ряд лекарств (барбитураты, наркотические анальгетики, антикоагулянты непрямого действия и многие другие) оказывает на плод более выраженное токсическое действие, чем на материнский организм.
Фармакологический состав самых действенных лекарственных средств не обходится без присутствия химических веществ. В связи с этим многие препараты способны не только излечить, но и вызвать побочные явления. Токсическое действие – это нехарактерная ответная реакция организма на воздействие каких-либо раздражителей. Различные непредвиденные симптомы могут быть результатом поражений органов, тканей и различных систем организма.
Причины возникновения
Проявлению осложнений, вызванных приемом лекарств, могут послужить следующие причины:
- физико-химический состав препарата;
- старческий или детский возраст принимающего;
- образование продуктов распада токсических веществ, отравляющих организм;
- слабое общее состояние больного;
- превышение дозировки или неправильный прием препарата;
- комбинирование несовместимых по фармакологическим свойствам лекарств;
- индивидуальная непереносимость одной из составляющих препарата, дисбиоз или аллергия;
- прием запрещенных лекарств во время беременности и кормления грудью.
Токсическое действие лекарств, как правило, распространяется избирательно, действуя на отдельные органы и ткани организма. Однако острая его фаза может спровоцировать запуск необратимых процессов в нескольких системах одновременно.
Механизм действия
Практически каждое лекарственное вещество (ЛВ) вызывает побочные эффекты, только не все они проявляют себя. Исчезают реакции после отмены препарата. Однако для больного существует риск развития «лекарственной болезни».
Два основных аспекта, которые помогают избежать серьезных последствий, – это соблюдение врачебных предписаний и следование инструкции к препарату.
Механизм токсического действия таков, что временной диапазон от момента приема лекарства и до проявления побочных эффектов не имеет четких границ. Они могут выявить себя как сразу же после принятия лекарства, так и через несколько недель, месяцев и даже лет. Острое токсическое действие проявляет себя резко и в кратчайшие сроки. Чаще всего страдают именно печень и почки больного, так как эти органы участвуют в фильтрации и выведении продуктов распада ядов и вредных веществ. Чрезмерная нагрузка может привести к полной их дисфункции.
Эмбриотоксическое действие
До прикрепления плодного яйца к плаценте (первые 1-3 недели после оплодотворения яйцеклетки) лекарственные средства влияют на его развитие в просвете фаллопиевых труб и на процесс его перемещения в матку. Такое действие грозит появлением различных уродств у новорожденного. Среди препаратов, прием которых способен в большей степени негативно отразиться на зародыше, находятся антиметаболиты и антимикотические средства: колхицин, фторурацил, меркаптопурин.
Тератогенное действие
С начала второго месяца беременности и до его конца оказывается тератогенное действие. Именно по окончании восьминедельного периода от начала гестации у плода развивается скелет и закладываются внутренние органы. Его ткани на этот момент очень чувствительны к воздействию внешних негативных факторов. Врожденные уродства в виде аномалий развития скелета или недостаточности органов – следствие тератогенного действия лекарственных средств, которые принимала мать при беременности.
Было выявлено, что после приема сильных снотворных и транквилизирующих препаратов, таких как талидомед, ребенок рождался с неправильно развитыми конечностями, имеющими форму ласт. Тератогенное токсическое воздействие могут также оказывать противоопухолевые препараты и алкоголь, поступившие в женский организм во время зачатия.
Фетотоксическое действие
Когда срок беременности достигает 20 недель, на этом этапе все системы и органы уже сформированы и функционируют так же, как и у взрослого человека. В этот период вследствие приема лекарственных средств на будущего ребенка влияет фетотоксическое действие. Антикоагулянты воздействуют на систему кроветворения, угнетая функцию свертываемости крови. Снотворные и сильные успокоительные негативно отражаются на центральной нервной системе. Употребление этилового спирта, даже в составе лекарственных средств, в небольшом количестве и наркотических веществ тоже вызывают реакции со стороны ЦНС, могут привести к развитию церебрального паралича.
Мутагенное действие
Канцерогенное действие
Канцерогенное действие заключается в способности препарата вызывать у принимающего разрушение клеток и поглощение их соседними тканями, что приводит к образованию злокачественных опухолей.
Меры предосторожности
Учитывая, что токсическое влияние ЛВ способно нанести непоправимый вред, назначение любых препаратов беременной женщине должно осуществляться акушером-гинекологом. Это вовсе не значит, что в положении нельзя ничего принимать. Для того чтобы избежать тяжелых последствий, следует внимательно изучать инструкцию и состав средства и адекватно оценивать соотношение польза для матери/риск для плода.
Слабые успокоительные на травах, витаминные комплексы и фолиевая кислота могут приниматься в этот период. Однако прием лекарств должен проходить под тщательным наблюдением врача. Немаловажным аспектом является отслеживание состояния будущей матери и развития плода по анализам крови и мочи.
Современная фармакология внедряет только те ЛВ, которые не способны оказать эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное и канцерогенное действие на человеческий организм и на ребенка внутри материнской утробы.
Аллергия и дисбиоз
Дисбиоз
Нарушение состава естественной микрофлоры – тоже проявление токсического действия. Дисбактериоз (дисбиоз) – это недостаток полезных бактерий в кишечнике, ротовой полости и влагалище, который замещается патогенными и грибковыми организмами. Такое явление – следствие приема антибиотиков и некоторых гормональных препаратов.
Токсическое действие вследствие дисбиоза проявляется в следующих реакциях:
- со стороны ЖКТ: частый жидкий стул, спазмы и боли в животе, вздутие и метеоризм;
- со стороны женской половой системы: вагинальный кандидоз, отличительными симптомами которого являются зуд и белые творожистые выделения из влагалища;
- в случае нарушения микрофлоры ротовой полости: стоматиты, язвы и раны на деснах и небе, молочница на языке, повышение температуры тела, неприятный запах.
Для предотвращения таких реакций прием антибиотиков комбинируют с противогрибковыми средствами (нистатин, пимафуцин) пробиотиками и пребиотиками (бифидумбактерин, лацидофил и др.).
Аллергические реакции вследствие токсического действия возникают на фоне восприятия составляющих ЛВ как антигенов.
Дозировка в этом случае роли не играет и тяжесть проявления побочных эффектов разная: это могут быть и кожные высыпания, и анафилаксия.
Выделяют четыре типа аллергических реакций:
- Немедленный. Развивается в течение нескольких часов после приема токсичного препарата. Дозировка при этом может быть минимальной. Иммуноглобулины Е вступают в реакцию с антигенами, что приводит к выделению гистамина. Проявления токсического действия могут быть самыми разными: кожный зуд, отеки, высыпания, насморк, слезоточивость, отек горла и анафилаксия. Спровоцировать немедленную реакцию могут антибиотики ряда пенициллиновых.
- Цитотоксический. Неспецифическая реакция клеток, вызываемая выработкой антител IgG и IgM к детерминантам. Аллергенами являются собственные ткани, видоизмененные под действием ЛВ. Гематологические заболевания вследствие такого воздействия способны вызвать гипотензивные средства, сульфаниламиды, антибиотики.
- Иммунокомплексный. Это результат совместного действия аллергена с IgM, IgE и IgG. У пострадавшего возникает аллергический альвеолит и сывороточная болезнь, симптоматика которой проявляется зудом, крапивницей, лихорадочным состоянием. Такой эффект может наблюдаться после приема пенициллиновых и сульфаниламида.
- Замедленный. Это кожные проявления, возникающие после попадания лекарства в виде крема, мази, эмульсии или суспензии на кожу. Кроме того, замедленное проявление аллергии может быть результатом пересадки органа или ревматизма. В этом случае ранняя фаза отсутствует, сразу наступает реакция иммунной системы, обусловленная лимфоцитами и микрофагами.
Предотвратить аллергию можно только единственным способом – не принимать лекарства, вызывающие ее, и предупреждать лечащего врача о развитии аллергической реакции на тот или иной препарат. Если лекарственное средство принимается впервые в жизни, следует сначала ввести его под кожу или намазать небольшой участок на тыльной стороне предплечья и посмотреть на результат.
Токсическое действие лекарственных средств чаще всего имеет место именно при передозировке. Индивидуальная реакция на используемые в медицинской практике препараты возникает реже, а аллергию обычно провоцируют парацетамол и пенициллин. Предугадать, какой ответ последует на прием того или иного препарата, невозможно. Однако такие ЛВ, как антибиотики, транквилизаторы и гормоны, должны приниматься строго под наблюдением врача, дабы не запустить необратимый процесс и не навредить своему здоровью.
Страница 30 из 36
Эмбриотоксическое и тератогенное действие компонентов полимерных материалов. Эмбриотоксическую и тератогенную активность химических веществ объединяет общность условий воздействия химических агентов на организм беременных. При этом под эмбриотоксическими эффектами подразумевают внутриутробную гибель эмбрионов, снижение их количества, массы и размеров. Тератогенный эффект включает морфологические и функциональные дефекты развития органов и систем плода.
Механизм эмбриотоксического действия весьма сложен и еще недостаточно изучен. Неясная связь указанного эффекта со строением молекулы действующего вещества. Обнаружено вредное действие на эмбриональное развитие ароматических и непредельных углеводородов, амидов кислот, полихлорированных и оксисоединений. В настоящее время экспериментально и клинически установлено эмбриотоксическое и тератогенное действие многих химических веществ, способных мигрировать из полимерных материалов в окружающую среду, хотя избирательность такого действия доказана не всегда.
Последнее обстоятельство снижает практическую ценность этих данных для гигиены.
И. В. Саноцкий и В. Н. Фоменко (1979) изучали зависимость эмбриотоксического эффекта от продолжительности и сроков введения яда в материнский организм. Авторы пришли к выводу о возможности развития адаптации к действию токсических веществ во время беременности.
Проницаемость плаценты зависит от ее структуры и типа, состояния организма матери, срока беременности и строения химического агента. Способность чужеродных для организма веществ проникать через плацентарный барьер зависит от физико-химических свойств соединений. Попадая в организм матери тем или иным путем, химическое вещество оказывает на плод не только прямое (трансплацентарное проникновение препарата), но и косвенное действие, которое зависит от изменений, возникающих в организме матери под их влиянием (Л. С. Сальникова, 1969).
Первые экспериментальные исследования по выявлению тератогенного действия химических веществ проведены в 1950 г. Развитие тератологии как науки, установление причинной связи между повсеместным распространением химических веществ и ростом числа уродств у новорожденных привели к тому, что в рамках экспериментальной гигиены возникло направление исследований, ставящее своей целью изучение и регламентацию химических веществ, обладающих тератогенными свойствами. В последние годы область тератологии значительно расширилась и охватывает все структурные и функциональные нарушения организма, которые возникают в процессе эмбрионального развития (А А. Динерман, 1980). Поскольку врожденные пороки развития принадлежат к числу необратимых процессов, тератогены даже в небольших количествах, не представляющих большой опасности для взрослого человека, могут вызывать иногда даже смертельно опасные генетические последствия для будущих поколений.
Из 83 веществ, влияющих на эмбриогенез, для 48 установлены ПДК в воде с учетом этого воздействия (Г. Н. Красовский и соавт., 1985). По мнению А. П. Дыбана (1976), большинство химических соединений, попадая в организм в определенные сроки беременности, в соответствующих дозах могут вести к гибели эмбриона. Однако лишь немногие из них рассматриваются как тератогены.
Важнейшей задачей экспериментальной гигиены является изучение закономерностей индуцированного тератогенеза для прогнозирования указанной опасности на основании зависимости структура - активность. Поскольку пусковые реакции для тератогенного и мутагенного эффекта могут быть общими (мутации, хромосомные аберрации, нарушение митоза, изменения нуклеиновых кислот), а проявления - однотипными, значительную степень опасности представляют химические соединения, обладающие мутагенным и тератогенным эффектом (формальдегид, хлоропрен, оловоорганические соединения и т. д.). Установлено, например, что свинец и кадмий проявляют выраженный синергизм влияния на репродуктивную функцию. При определении гигиенических регламентов, ДУ и ПДК показатели нарушения эмбрионального развития используются наравне и не уступают по значению остальным, традиционно учитываемым показателям состояния организма.
Несмотря на то что наиболее трагическое в истории тератологии событие обнаружено при анализе эпидемиологических данных (W. Lenz, W. McBride, 1960), основным приемом выявления новых тератогенов в гигиене являются экспериментальные исследования. Основными принципами экспериментальной тератологии по J. Wilson (1977) являются следующие.
- Чувствительность к тератогенезу связана с генотипом зародыша и характером его взаимодействия с внешними факторами.
- Чувствительность к действию тератогенов варьирует в зависимости от стадий развития, на которые приходится воздействие (см. концепцию П. Г. Светлова о критических периодах развития, т. е. о неодинаковой повреждаемости зародыша на разных стадиях эмбриогенеза).
- Тератогенные агенты действуют на развивающиеся клетки специфически, вызывая начальные нарушения эмбриогенеза.
- Конечными проявлениями нарушения развития являются гибель, уродства развития, торможение роста и функциональные изменения.
- Проявление неблагоприятного влияния внешних факторов на развивающиеся ткани зависит от природы воздействующего агента.
- Проявление нарушений развития от полного отсутствия эффекта до 100 % гибели усиливается в степени, соответствующий увеличению концентрации действующего агента.
В последние годы все реже прибегают к изучению тератогенеза на куриных эмбрионах ввиду трудности экстраполяции полученных данных на человека. Установлено, что все тератогенные для человека вещества оказывают в той или иной мере аналогичный эффект у мышей, крыс и кроликов. Однако оценка отрицательного результата, полученного в исследованиях на этих животных, затруднена, так как даже классический тератоген для человека - толидамид вызывает уродства не у всех видов животных. В докладах ВОЗ (1968) отмечается, что одной из причин трудности интерпретации экспериментальных материалов является недостаток информации о механизмах тератогенеза, особенностях метаболизма ядов у человека и животных, различиях во взаимодействии между двумя биологическими системами - организмов матери и плода у человека и животных. Однако литературные данные показывают достаточно хорошее совпадение тератогенных эффектов и вызвавших их доз у человека и животных. Большую надежность результатов обеспечивает использование в эксперименте нескольких видов лабораторных животных.
Согласно опубликованным результатам исследований, одни вещества оказывают тератогенное действие в очень малых, подпороговых по общетоксическому признаку дозах, другие - наоборот, только в токсических. При этом разница в дозах может вызвать либо эмбриотоксический, либо тератогенный эффект.
FDA рекомендует осуществлять хроническую затравку животных, а не однократную или краткосрочную. Путь введения вещества в эксперименте должен отвечать реальным условиям контакта с ним населения. Толидамид, например, не дает эффекта у мышей при внутрибрюшинном введении, но проявляет его при пероральном поступлении. Важен срок введения вещества во время беременности. Введение вещества до имплантации уродств не вызывает: если вещество токсично, яйцо может погибнуть, если малотоксично, его влияние на плод может быть компенсировано. Особенно высока чувствительность к тератогенам в период органогенеза и в последние дни беременности. Недостаточно учитывать эффект по эмбриональной смертности и морфологическим аномалиям у плодов. Необходимо изучать биохимические и физиологические отклонения, проявляющиеся в постнатальном периоде, а также поведенческие реакции как существенный критерий тератогенеза.
Современные методы оценки тератогенной активности не являются универсальными и надежными, так как в большинстве случаев учитываются лишь эмбриональная смертность и морфологические изменения у выживших плодов. Этими показателями не исчерпываются все последствия повреждающего действия внешних факторов на эмбриогенез, поскольку функциональные и биохимические нарушения остаются вне поля зрения исследователя (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1979). Эти трудности связаны с тем, что развивающийся зародыш представляет собой быстро меняющуюся многокомпонентную систему, по-разному реагирующую на одни и те же воздействия на различных стадиях эмбриогенеза. Это ведет к многообразию механизмов тератогенеза. Экспериментальной тератологии принадлежит решающая роль в изучении общих закономерностей и особенностей проявления врожденных пороков у человека. В основе возникновения пороков развития, по мнению многих авторов, лежат патогенетические механизмы, действующие на клеточном, тканевом и органном уровнях. Так, патогенетические механизмы на уровне клетки сводятся к угнетению пролиферативной активности, гибели, нарушению механизмов клеточных мембран и миграционных свойств клеток, задержке и искажению путей дифференцировки.
Патогенетические механизмы врожденных пороков развития на тканевом уровне касаются массовой, невосполнимой клеточной гибели в зачатках, главным образом, за счет обширных геморрагий и других сосудистых нарушений. Пороки развития уже сформированных зачатков (органный уровень) могут быть следствием амниотических перетяжек, уменьшения объема амниотической жидкости, дисфункции плаценты.
Предполагаемые эффекты не всегда удается выявить, так как перечисленные изменения могут устраняться или закрепляться другими новыми воздействиями, что, в свою очередь, вызовет ответную реакцию. Хотя, как и при оценке других отдаленных эффектов, окончательную характеристику реальной тератогенной опасности химических веществ можно получить только в результате клинических и эпидемиологических исследований, экспериментальной тератологии принадлежит решающая роль при разработке научно обоснованных гигиенических регламентов миграции вредных веществ из полимерных материалов (Л. В. Марцонь, В. О. Шефтель, 1976).
Вследствие несовершенства и определенной неадекватности применяемых методик интерпретация экспериментальных данных, полученных при изучении тератогенных свойств ПМ и их компонентов, должна быть осторожной. Необходимо учитывать ориентировочные данные, полученные при изучении слабых тератогенов. Поэтому в ряде случаев положительные результаты подтвердить сложней, чем отрицательные. В связи с этим большое значение приобретают экспериментальные данные, которые не только свидетельствуют о возможности тератогенного действия вещества, вводимого в большой дозе, но и способствуют установлению порога действия, а также характеризуют зависимость доза - эффект и время - эффект. Пока еще нельзя предсказать возможность тератогенного эффекта по структуре соединения.
В настоящее время установлены эмбриотоксические и тератогенные свойства многих мономеров, пластификаторов, растворителей и других компонентов пластических масс, способных активно выделяться из материалов в окружающую среду. И. В. Саноцкий и В. Н. Фоменко (1979) отмечают, что при ингаляционном воздействии эмбриотоксическими и тератогенными свойствами обладают такие мономеры, как уретан (1 мг/м3), этиленимин (12 мг/м3), хлоропрен (0,13 мг/м3), формальдегид (0,5 мг/м3). Винилхлорид снижает плодовитость мышей без ущерба для здоровья потомства (J. Fabricant, 1980). Этиленимин может прерывать беременность. Пороговая доза его при внутрижелудочном введении- 1 мг/кг (А. В. Беспамятнова и соавт., 1970). И. В. Силантьева (1972) установила пороговую концентрацию этиленимина по эмбриотоксическому эффекту на уровне 0,2 мг/м3 и показала, что концентрация пиперидина, равная 2 мг/м3, вызывает минимальный эмбриотоксический эффект. F. L. Murray (1978) отмечает, что акрилонитрил в дозе 65 мг/кг проявляет эмбриотоксическое и тератогенное действие. A. R. Singh и соавторы (1972), вводя животным внутрибрюшинно большие дозы акриловых мономеров (этилакрилат, бутилметакрилат, метилметакрилат), обнаружили увеличение числа резорбированных плодов и уменьшение массы их тела. Ингаляционное воздействие этилакрилата в концентрации более 150 ppm в период органогенеза не оказало тератогенного эффекта (J. S. Murray и соавт., 1981). Введение стирола в дозе 1,35 г/кг на 17-й день беременности вдвое увеличило гибель плодов у крыс (V. Ponomarkov, L. Tomatis, 1979). При ингаляционном воздействии порог эмбриотоксического эффекта был на уровне ПДК (Н. Ю. Рагулье, 1974). Согласно В. П. Ильину (1980), эмбриотоксический эффект формальдегида проявляется в дозе 0,8 мг/кг, вводимой в течение всей беременности.
Л. С. Сальникова и соавторы (1972) при воздействии формальдегида на белых крыс на протяжении всей беременности на уровне 0,006 и 0,0006 мг/л обнаружили ряд изменений у беременных самок. Эмбриотоксический эффект не выявлен. Некоторые изменения у потомства авторами не рассматриваются как специфические. 0,5 мг/кг хлоропрена вызывает значительное увеличение общей эмбриональной смертности. У плодов наблюдается гидроцефалия, кровоизлияние в грудную и брюшную полости (Л. С. Сальникова, В. Н. Фоменко, 1975).
Высокие концентрации акриламида в воде увеличивают процент постимплантационной гибели эмбрионов (Н. Zenick и соавторы, 1986). Согласно Л. В. Марцонь (1984), капролактам не проявляет эмбриотоксического действия.
Эмбриотоксическим действием отличаются некоторые растворители, используемые при изготовлении пластмасс. Это циклогексаион в концентрации 105,2 мг/м3 (И. В. Саноцкий, В. Н. Фоменко, 1979) и диметилформамид на уровне ПДК. Причем последний поражает эмбрионы крыс и кроликов также при нанесении на кожу (Е. F. Stula, W. S. Krause, 1977). Введение крысам изобутилового спирта в дозе 0,05 мг/кг влияет на развитие беременности (В. Г. Надеенко и соавт., 1980); 0,018 мг/кг являются подпороговой дозой изопропилового спирта по эмбриотоксическому эффекту (В. И. Антонова, З. А. Салмина, 1978). Вдыхание самками крыс этилбензола в концентрациях более 2,4 г/м3 задерживает развитие скелета у плодов, уменьшает массу тела и увеличивает частоту появления добавочных ребер (Е. Tatraietal, 1982). Согласно И. В. Низяевой (1982), концентрация ацетона в воздухе 30 мг/м3 оказывает на крыс эмбриотоксическое действие.
Л. С. Сальникова и соавторы (1972) выявили увеличение эмбриональной смертности у крыс при воздействии на беременных самок диаметилформамида (ДМФ) в концентрации в 2,5 раза ниже ПДК. В ГДР проводилось нормирование содержания диметилформамида в воздухе рабочей зоны фабрики полиакрилнитрильного волокна. Поводом к изучению послужили наблюдения за работающими на фабрике женщинами. Кроме того, было известно, что формамид и монометилформамид обладали тератогенным действием (В. Шюттек, 1982).
Животных подвергали влиянию ДМФ в концентрации 400 ррпт (что составляет 1/10 от суточной ЛK50) с 10-го по 20-й дни беременности по 4 ч ежедневно. В результате обнаружено достоверное увеличение резорбции плодов и снижение плодовитости. Тератогенный эффект не выявлен. В. Шюттек (1972) считает, что это связано с отсутствием в ДМФ группы - CO = NH, ответственной за тератогенный эффект у формамида, этилуретана и др. Эпидемиологические наблюдения подтвердили наличие эмбриотоксического эффекта у работниц, подвергавшихся его воздействию в производственных условиях.
Установлены эмбриотоксические и тератогенные свойства некоторых металлов, используемых в синтезе пластмасс. Аномалии развития наблюдаются только при воздействии высоких доз хрома (III), причем неясно, является ли это результатом действия на плод или материнский организм. На хомячках обнаружено тератогенное и эмбриотоксическое действие хрома (VI; IARC monographs, 1980).
Добавление 0,4 % цинка в рацион беременных животных приводит к уменьшению массы плодов и снижению активности цитохромоксидазы печени. Имплантация цинка до спаривания и во время беременности вызывает уменьшение мест имплантации у кроликов (I. Zipper и соавт., 1964). При внутрижелудочном введении вещества в дозах 5 мг/кг (6 мес) и 100 мг/кг (1 мес). Р. В. Меркурьева и соавторы (1979) отмечали эмбриотоксический эффект. В. Г. Надеенко и соавторы (1980) обнаружили эмбриотоксическое действие кобальта и меди, вводимых крысам с питьевой водой в концентрации 1 мг/л. Согласно данным G. L. Kennedy и соавторов (1975), 714 мг/кг свинца прерывает беременность, задерживает развитие выживших эмбрионов крыс. Аномалии развития при этом не обнаружены. Введение хомячкам различных солей свинца в дозе 50 мг/кг на 8-й день беременности приводит в большинстве случаев к возникновению уродств у потомства (V. Н. Ferm, S. I. Carpenter, 1967). По данным Н. A. Schroeder, М. Mitchener (1971), аномалии развития наблюдаются при содержании в питьевой воде даже 25 мг/л вещества.
Внутрибрюшинное введение 2,5 мг/кг кадмия с 7 по 21-й день беременности уменьшает массу эмбрионов, вызывает у них появление уродств и некротических изменений (G. Krause-Fabricius,. 1976, 1977). Подкожное введение алюминия замедляет прирост массы тела матерей-крольчих и их потомства. У последних нарушаются поведенческие реакции (R. A. Yokel, 1985).
Некоторые компоненты резин способны оказывать вредное действие на эмбриональное развитие. Каптакс (меркаптобензотиазол) при введении на 8-й или 10-й день беременности уменьшает число живых плодов (Д. И. Вайтекунене, К. Г. Санатина, 1969). Эмбриотоксическим и тератогенным действием обладает алкофен МБ (установлено на крысах и гвинейских свинках); 1 мг/кг неозона Д не влияет на развитие беременности. Согласно Л. В. Марцонь и Р. А. Рязановой (1977), его введение приводит к снижению способности к оплодотворению, разрушению плода и стерильности. У новорожденных крысят наблюдаются искривление хвоста и задержка роста. Изменение сроков беременности может вызывать цимат.
Неоднократно подтверждена способность фталатных пластификаторов вызывать у млекопитающих тератогенный и эмбриотоксический эффект. При нанесении на кожу 1,25 г/кг диметилфталата С. Е. Глейберман и соавторы (1975) наблюдали резорбцию эмбрионов и гибель новорожденных крыс. A. R. Singh и соавторы (1972) обнаружили вредное влияние диэтилфталата и ди(2-метоксиэтил)-фталата на развитие беременности у животных. Выраженным тератогенным действием на куриных эмбрионах обладает ди(2-бутоксиэтил)фталат (S. Haberman и соавт., 1968). Дибутилфталат и диоктилфталат в больших дозах нарушают развитие эмбрионов, вызывают появление уродств. Т. М. Зинченко (1980) отмечала эти эффекты при введении ДБФ и ДОФ в дозах 20 и 200 мг/кг.
Эмбриотоксическое и тератогенное действие оловоорганических стабилизаторов ПВХ - диизооктилтиогликолята дибутилолова описано В. О. Шефтелем и Л. В. Марцонь (1976), а дибензилоло-BO-S1S"-бис (изооктилмеркаптоацетата; Н. Mazur, 1971).
Слабое эмбриотоксическое действие присуще нафталину (пороговая доза - 0,75 мг/кг; М. R. Plasterer и соавт., 1985). Снижение фертильности и тератогенный эффект вызывает этиленгликоль (G. С. Lamb и соавт., 1985). Эмбриотоксический эффект ионола (50 и 500 мг/кг) обнаружен на белых крысах, а тератогенное действие - на мышах (A. Gori, 1983).
При нанесении на кожу гвинейских свинок тератогенными свойствами обладают также такие компоненты ПМ, как о-фенилендиамин (D. A. Karnofsky, С. R. Lacon, 1962), триэтилентетрамин (V. A. Wayton, 1978), гидразин (R. Stoll и соавт., 1967). Эмбриональное развитие животных нарушают трихлорбутадиен (М. С. Гижларян и соавт., 1980), пиперидин и полиэтиленполиамин (В. И. Антонова и соавт., 1977). Однако В. О. Шефтель и соавторы (1976) такого действия ПЭПА не обнаруживали. Диметилацтамид эмбриотоксическую активность проявляет при введении белым крысам в дозе 20 мг/кг, а доза 0,02 мг/кг является пороговой (М. В. Богданов и соавт., 1980).
При изучении ряда поверхностно-активных соединений на мышах, крысах и кроликах установлен выраженный эмбриотоксический эффект, а в некоторых случаях - тератогенный (С. A. Palmer, 1975).
